【阿尔茨海默病主流假说再遭质疑】
奠基性论文涉嫌造假多年药物研发收效甚微
新华社记者彭茜
被称为“脑海中橡皮擦”的阿尔茨海默病，是一种发病机理不清且无法治愈的神经退行性疾病。美国《科学》杂志近期发布调查报道指出，阿尔茨海默病领域一篇16年前的重要奠基性研究论文涉嫌造假，威胁到主流理论“β淀粉样蛋白沉积(Aβ)”，可能对研究方向及新药研发产生影响。
疑似造假
多年来，阿尔茨海默病药物研发主要基于最被认可的“假说”——β淀粉样蛋白沉积。脑部β淀粉样蛋白异常沉积，可能引发Tau蛋白过度磷酸化、神经递质紊乱以及氧化应激等系列反应，导致神经元受损，继而痴呆。而阻止β淀粉样蛋白沉积被认为是最可靠的治疗策略。但几十年来，数以百计以β淀粉样蛋白为靶向疗法的临床试验以失败告终，越来越多科研人员开始怀疑该假说。
直到2006年，美国明尼苏达大学研究生西尔万·莱内在英国《自然》杂志以第一作者身份发表论文，在小鼠模型中直接证明β淀粉样蛋白的亚型Aβ*56具有神经毒性，会导致小鼠痴呆，这相当于重新给β淀粉样蛋白假说注入“强心针”，当时《自然》评论称Aβ*56是阿尔茨海默病的“头号嫌疑人”。
这正是此次被怀疑造假的论文，发现疑点的是美国范德比尔特大学神经学家马修·施拉格。2021年，施拉格意外发现莱内的多篇论文图像有问题，多数论文都与Aβ*56有关，包括在《自然》发表的论文。
施拉格将发现发给《科学》，随后《科学》开展了为期6个月的调查，证据强烈支持施拉格的怀疑。独立图像分析师和一些顶级阿尔茨海默病研究人员应《科学》要求审查了这些图像，一致认为莱内论文中有几十张图片可能存在问题。
不过，目前对于论文是否确认造假，尚未盖棺论定。《科学》说，需相关研究人员提供完整、未经发表的图像和原始数据来辨别。明尼苏达大学也在审查莱内研究的争议点，或许将耗时数年。
争议难消
《科学》称，施拉格的发现可能威胁阿尔茨海默病领域的主要理论，统计显示，该论文引用数已超过2300次。据报道，美国国家卫生研究院本财年已在β淀粉样蛋白相关项目上花费了约16亿美元，约占其阿尔茨海默病研究总资金的一半。
不过，记者采访的一些神经科学专家说，这篇被质疑的论文尚不能撼动β淀粉样蛋白假说目前的主流地位。北京协和医院神经内科主任医师李延峰告诉记者，即便论文确认造假，对相关研究影响也有限。目前，学术界对于阿尔茨海默病致病机理的主流结论还是β淀粉样蛋白假说，β淀粉样蛋白沉积依然是阿尔茨海默病的重要病理标志，是触发神经变性的病因。
事实上，关于β淀粉样蛋白假说的争议一直存在。广东省智能科学与技术研究院丘志海博士告诉记者，一般认为先有细胞外淀粉样斑块形成，后有神经细胞死亡，但最近也有文章提出“先有神经细胞死亡，后有细胞外淀粉样斑块出现”，后续相关研究值得期待。
研发黑洞
阿尔茨海默病药物一直是药企研发“黑洞”，几十年投入巨大但收效甚微。研发主要围绕β淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积展开。然而，近年来靶向这两个靶点的药物临床试验鲜有成功，导致“垄断”该领域近30年的β淀粉样蛋白假说面临越来越多质疑。
美国药物研究机构和制药厂商协会的报告显示，1998年至2017年，共146项阿尔茨海默病药物临床试验失败。
不过专家认为，在争议中前行的阿尔茨海默病新药研发，新靶点和新希望正不断出现，已经进入“大航海时代”。
阿尔茨海默病药物发现基金会发布的报告显示，现有阿尔茨海默病研发管线不仅专注于β淀粉样蛋白和Tau蛋白，而且针对多样的创新靶点。目前临床开发阶段有118款在研疗法旨在改变阿尔茨海默病进程，多达77%的疗法涉及与衰老和神经退行性疾病病理发生相关的多个领域，包括神经保护、炎症、线粒体和代谢功能、突触功能和神经递质、遗传和表观遗传学等。
【阿尔茨海默病有几大征兆】
阿尔茨海默病通常隐匿起病，痴呆前阶段与痴呆阶段症状有所不同，但一般表现为记忆障碍、言语能力丧失或情感淡漠、哭笑无常等，重症患者可合并出现肺部感染、泌尿系感染和压疮等疾病。
1、痴呆前阶段：表现为记忆力轻度受损，学习和保存新知识的能力下降，其他认知能力，如注意力、执行能力、语言能力和视空间能力可出现轻度受损，但不影响基本日常生活能力，达不到痴呆的程度。
2、痴呆阶段：
（1）轻度痴呆：首先出现的是近事记忆减退，遗忘日常所做的事和常用的物品，随着病情的发展，可出现远期记忆减退，即对发生已久的事情和人物的遗忘。部分患者出现视空间障碍，面对生疏和复杂的事物容易出现疲乏、焦虑和消极情绪，表现出人格方面的障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑等。
（2）中度痴呆：记忆障碍继续加重，工作、学习新知识和社会接触能力减退，特别是原已掌握的知识和技巧出现明显的衰退，出现逻辑思维、综合分析能力减退，言语重复、计算力下降，明显的视空间障碍，如在家中找不到自己的房间，可出现失语、用、失认等，有些患者还可出现癫痫、强直少动综合征，患者常有较明显的行为和精神异常，性格内向的患者变得易激惹、兴奋欣快、言语增多，而原来性格外向的患者则可变得沉默寡言,对任何事情提不起兴趣，出现明显的人格改变，甚至做出一些丧失羞耻感(如随地大小便等)的行为。
（3）重度痴呆：记忆障碍加重，出现情感淡漠、哭笑无常、言语能力丧失、以致不能完成日常简单的生活事项，如穿衣、进食，终日无语而卧床，与外界(包括亲友)逐渐丧失接触能力，四肢出现强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍，常可并发全身系统疾病的症状，如肺部及尿路感染、压疮以及全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡。
【阿尔茨海默病遗传吗】
阿兹海默病不会遗传，阿兹海默病是由基因、生活方式、环境因素共同作用的结果，如果家族里有阿尔茨海默疾病的病史，患者患有阿尔茨海默病的风险会有一定增高，但不代表患者一定会患阿兹海默病。
发病的危险因素有低教育的程度、膳食因素、长期吸烟、大量饮酒，还有女性的雌激素水平降低。糖尿病、高血压、高胆固醇血症、高同型半胱氨酸血症，导致大脑动脉粥样硬化血管，血细胞脑细胞处于慢性的缺血、缺氧状态，都是发生二是海默疾病的危险因素，既往头部受过外伤也是尔茨海默病的危险因素。
