公元前238年，秦王嬴政翦灭了嫪毐及其党羽的叛乱，顺势完成了加冠亲政并任命隗状和芈启为左右丞相，算是架空了吕不韦确立了自己的王权。
可见，芈启是始皇帝一开始就很倚重的重臣，他在左丞相的位置上一干就是13年之久，直到公元前225年起兵反秦，他才与秦始皇的关系彻底破裂。位极人臣又是嬴政的表叔，他为什么要造反呢？
由于史料被焚毁，我们只能综合《史记》和考古文献推测。
睡虎地出土的竹简记载，芈启是在韩王安死后被罢免的，而韩王安在灭国后被允许居住在新郑，之后新郑爆发反秦作乱，他被迁移到楚国的郢陈（今天的淮阳）。韩王安死后被罢免的芈启也被委派到郢陈，目的是安抚当地的楚人，毕竟这里曾是楚国的首都，难免会像新郑的韩国遗老那样反秦作乱。
让秦始皇没想到的是，芈启就是郢陈叛乱的带头者，还有可能导致李信、蒙武讨伐楚国的行动失败。起兵叛乱的芈启显然没有军事才华，很快就在郢陈地区混不下去了，最后在淮南兵败被杀。
芈启叛乱反秦，和他被贬有直接关系，而且叛秦之前他的弟弟昌文君芈巅也死了，这标志着楚系势力的覆灭，被排挤出秦国庙堂核心圈的芈启肯定非常懊恼，毕竟他担任秦国左丞的13年里，秦军灭了韩、赵、燕、魏四国，他不能接受嬴政将自己赶出权力核心。
芈启的烦恼是他反秦的起因，而韩国故地的反秦叛乱、韩王安的死，以及自己的楚国王族血统和弟弟的死就是催化剂，让芈启下定了反秦的决心。
此外，坐镇郢陈的芈启是有实力反秦作乱的。
他担任了秦国13年的左丞相，有政治资历和人望聚集实力，云梦睡虎地的秦代竹简记载说他“有死士属”，也就是说有一群支持者跟随，这足够说明芈启的势力很大。
而且，楚人也知道他是楚考烈王熊完的儿子（算是嫡长子），对秦军入侵本就愤愤不满的楚人就像干柴烈火，只要他芈启振臂一呼，楚人就会群起响应，这一点芈启心里肯定也清楚。
所有这些因素综合起来，让芈启走向了反秦的不归路，趁着李信、蒙武离开郢陈南下攻击郢寿（楚国当时的首都）之机起兵反秦叛乱，这导致李信大军惨败。
那么，芈启到底为什么突然被贬呢？
芈启的大名直到80年代才基本确认，之前我们只知道秦国有个相邦(也就是丞相)昌平君，而且这个地位颇高的人还被判了秦国。
80年代出土了秦代兵器“戈”，上边刻写了当时秦国两位丞相的名字“启和状”，这个不难理解，《大秦赋》里也说了，吕不韦作相邦时积攒的兵器上，都刻有他的名字，一旦兵器出了问题他是要负责的。
那么吕不韦之后的丞相也是如此，秦戈上刻的名字肯定有昌平君的。再加上我们都知道廷尉出身的隗状和昌平君一起做了丞相，那么这个“启”字应该就是昌平君了，再加上他是楚系，昌平君的名字被确定为“芈启”。
是什么原因导致这位秦灭六国的重臣、扳倒嫪毐的主要策划者、始皇帝嬴政最亲近的人连名字都没有流传下来呢？除了项羽那把火之外，还有嬴政的那把火（焚书坑儒），大量古籍资料被焚毁，历史记载出现了巨大断层。
但可以肯定的是，在对楚国发动灭国大战前夕，芈启和嬴政的关系出现了难以弥合的裂痕，可能和嬴政越来越刚愎自用有关系，当王翦提出用70万大军灭楚国时，嬴政被连灭四国的胜利冲昏头脑，当场罢免了王翦的将军位，转而任用李信和蒙武对楚国用兵。
在这个过程中，芈启也应该受到了牵连，被贬到郢陈，从而离开了秦国权力中枢，进一步导致他走向背叛秦国的道路。
